新的多囊患者人數節節上升中，而我們新的展望是?
身為一個在女性中盛行率高達6-21%的疾病，每年至少都有超過150萬個新診斷出來的多囊患者，而且新的診斷有逐漸年輕化的趨勢，其中有17%以上都是介於21-30歲。現在的觀念已經認為多囊性卵巢是代謝性的疾病：
50%的患者有體重過重的問題
30%的患者血糖會出現異常
7.5%的患者已經罹患有糖尿病
這些併有體重過重、肥胖問題的多囊患者，跟體重介於正常值，俗稱瘦多囊的患者比起來，胖多囊有較高的比例會出現「代謝症候群」(胖多囊47.9%、瘦多囊15.9%)，而以「胰島素阻抗性」來說，胖多囊有27.8%的機會會有；瘦多囊則是只有7.1%。大象醫師提醒，其實就算沒有多囊性卵巢，肥胖本身所帶來過多的脂肪細胞，本來就會增加胰島素代謝的異常。
這些代謝性的問題，其實會跟著多囊患者一輩子，在育齡時期除了不孕、妊娠糖尿病之外，到中老年也會繼續帶來糖尿病、中風跟心血管甚至癌症的風險增加。但就如同我們現在能正常看待高血壓一般，多囊性卵巢應該被視為一個可以長期控制良好的疾病。
多囊性卵巢的成因
隨著這些年來的分子生物科技、基因篩檢育加發達，對於多囊的理解其實也已經更透徹了。不只是基因、更是表觀遺傳學、腸胃道菌叢跟腦袋的邊緣系統等全面的研究，如同偵探一般，種種的線索逐步交錯在一塊，多囊的全局脈絡，似乎也更清晰了一些。
接下來我們會就各個面向來作探討：
遺傳變異(Genetic variants)
表觀遺傳學(DNA methylation in Epigenetics)
腸胃道菌叢與腦腸軸(Gut Microbiota Alternation and Brain-Gut Axis)
大腦邊緣系統反應(Corticolimbic Brain Response)
代謝體學(Metabolome Changes)
1. 遺傳變異(Genetic variants)
近年來進展最大的科技中，基因大規模定序絕對有一席之地，在針對漢族群做了全基因組關聯分析（genome-wide association study，簡稱GWAS ）之後發現，像是THADA、LHCGR、DENND1A、HNGA2、TOX3、FSHR等眾多基因都跟多囊性卵巢有關。像是DENND1A、TOX3會跟胰島素阻抗有關而THADA、INSR則跟代謝症候群有關。而且科學家們還發現其實多囊跟第二型糖尿病共享了很多相同的異常基因表現。
2. 表觀遺傳學(DNA methylation in Epigenetics)
雖然不少多囊的患者發現罹病的機率與親屬關聯有關係，但就GWAS來看其實真正的遺傳性不到10%。這暗示了一個重要的線索，那就是環境跟表觀遺傳在多囊中佔了重要的面向。
表觀遺傳包含了「較差的子宮內環境」跟「新生兒環境」。有學者就利用RNA的定序發現說「DNA的低甲基化(DNA hypomethylation)」跟造成慢性發炎、胰島素訊號傳遞跟葡萄糖代謝大有干係。
這裡整段話的意思是指說，早點發現多囊的診斷，在改善個人的雄性素過高(Hyperandrogenism)、調節代謝異常(Metabolic dysfunction)之外，其實也會幫助到自己的下一代，因為自己身上當下或後天造成的問題，其實是真的會影響到下一代的！這也是表觀遺傳學(Epigenetics)的核心思維。
3. 腸胃道菌叢與腦腸軸(Gut Microbiota Alternation and Brain-Gut Axis)
有先前的研究指出，多囊女孩其實對於高糖、高脂肪的食物有較高的偏好，這也會間接導致腸道菌叢的異常。以多囊較常見的腸胃道菌叢來說，擬桿菌科、糞幹菌球菌,擬桿菌屬、普雷沃氏菌屬、乳桿菌屬、副擬桿菌屬、志賀氏菌屬和普氏糞桿菌等諸多菌叢都有重要的功能。
但是雄性素過高跟肥胖都會減少以上菌叢的多樣性(Diversity)，進而破壞腸胃道的黏膜、促進了發炎反應，造成全身的代謝異常跟食慾過旺等等。有研究提到說益生元(Prebiotics)能夠減少三酸甘油脂跟低密度膽固醇的濃度；而高纖維的飲食也能重新調整腸胃道菌叢，增加雙歧桿菌(Bifidobacteriu)和乳酸菌(Lactobacillus)，而多囊的臨床症狀也會因此改變。
4. 大腦邊緣系統反應(Corticolimbic Brain Response)
隨著我們對大腦的邊緣系統發展越來越清楚，我們也逐漸發現到多囊的「雄性素過高」跟「胰島素過高」對於中樞系統的影響。先前的研究就指出，多囊患者因為腦中白質的微環境被改變了，造成飲食習慣、情緒跟認知功能都被一起改變。
而且胰島素過高還會影響多囊女孩看到食物時腦中的反應，這或許也能說明，為何多囊女孩明知道該控制飲食，卻有時候會逆向操作，我們真的不該用控制力不足一句話來隨便下定論哪！
5. 代謝體學(Metabolome Changes)
一句話來解釋，代謝體學 (metabolomics)是經由測定代謝物 (metabolites)來測定生物新陳代謝系統的一門技術。很多研究都發現多囊性卵巢有很多不正常的代謝物，包含甘油磷酸、脂質、膽汁酸 、支鏈氨基酸和神經酰胺(Ceramides)等等。而且這些異常的代謝物也會在卵巢跟濾泡液中被發現。
也有研究發現說，不排卵的多囊女孩族群中，藉由胰島素所產生的乳酸(Lactate)，在黃體的顆粒黃體細胞中是有顯著的異常的。這些種種的證據雖然還沒有一個很明朗的答案，不過也間接證實多囊性卵巢的代謝異常，是確實存在的事實。
多囊性卵巢的治療
我們從五個面向看完多囊性卵巢的新發展後，大家最敲碗好奇的一定是到底有沒有新的治療阿? 所以，接下來我們就是來看看是否有新的治療方法唷。
在討論治療這塊的時候，我們一定要有一個認知，那就是多囊是一個無法治癒，但是可以慢性控制的問題。而控制的第一步，一定就是「生活習慣的改變」，包含像是地中海飲食、微量營養素的補充(請期待我未來會出的多囊女孩保健品大全)，跟每日卡路里的限制。
運動也是一定必須做的項目，很多人以為運動只是為了減肥，絕對不只如此。運動是重新雕塑我們身體組成的一項修練，包含肌肉、脂肪的比例跟分布位置都會有改變，這不只是增加基礎代謝這麼單純、這也確實會讓胰島素的代謝進步，進而改善以上五大面向帶來的不良影響。
以藥物來說，對於改善代謝最常被使用的就是Metformin，一種減少肝臟糖質新生、增加胰島素敏感的藥物。但是並不是每個多囊女孩都對Metformin有反應的，有研究發現說如果Metformin可以合併肌醇(Inositol)，除了可以增進胰島素的功能外，也對改善月經週期有幫助。
此外，對於有肥胖問題的多囊女孩，也有研究發現說在Metformin之外增加GLP-1RA，也就是現在市面上很紅的「瘦瘦針」的相關藥物，可以減緩多囊女孩進展到糖尿病的機會。
但可惜的是，Metformin雖然有諸多好處，但對於雄性素過高仍是沒有幫助，且有些人會有噁心、嘔吐等副作用。
多囊治療上的困境
最後，我們來提一下多囊治療上的困境。
有領過我多囊分型表(https://drelephatshow.ck.page)的朋友一定知道，多囊的分類至少有分三型，而其中不同類型形成的原因還正在被研究當中。但有一件事是我們目前不能忽略的，那就是多囊女孩的下一代也比較容易有代謝性問題，這甚至可以追溯到胚胎早期的形成中。
講一個題外話，這種本身疾病會影響下一代的理論，是源自於David Barkers等人，他們發現若是媽媽本身有營養缺乏的問題，下一代的孩子比較容易有胰島素分泌異常、葡萄糖跟脂肪代謝緩慢的問題，但這可能是他們要保護自己的一種策略，因為他們在胚胎的環境讓他們以為「他們不能浪費一絲一毫的能量」，但最後反而造成他們容易生成代謝症候群等問題。
而這個論點在多囊性卵巢中也逐漸被證實(下圖)，有動物實驗發現，如果小孩在胚胎時期就受到媽媽雄性素過高所影響。
會造成葡萄糖代謝異常、內臟脂肪容易累積的狀況，脂肪肝的發生率也更高！在芬蘭的實驗中發現，多囊的小孩有1.58倍的機會發展孩童肥胖、2.06倍的機會會在成年期有糖尿病。
而這樣的研究給我們什麼啟示?
那就是等到想懷孕的時候再開始調養身體，是緩不濟急的事情。Mintjens等人就提出，至少需要在想要懷孕前六個月就開始做出調整，包含飲食調整、運動、藥物及保健品的介入等。
而未來的多囊性卵巢的治療，我個人相信，會在除了治療胰島素阻抗、雄性素過高之外，會加入更多的基因篩檢跟基因治療，營養調理也會是根據不同的多囊形態做出個人化的治療，而肌醇、維他命D3甚至魚油等都會變成只是基本款的補充。
知道更多
加入我的電子報唷
Reference
Yue Che †, Jie Yu †, Yu-Shan Li, Yu-Chen Zhu and Tao Tao. Polycystic Ovary Syndrome: Challenges and Possible Solutions
Sun, Z.; Chang, H.M.;Wang, A.; Song, J.; Zhang, X.; Guo, J.; Leung, P.C.K.; Lian, F. Identification of potential metabolic biomarkers
of polycystic ovary syndrome in follicular fluid by SWATH mass spectrometry. Reprod. Biol. Endocrinol. 2019, 17, 45
Manti, M.; Fornes, R.; Pironti, G.; McCann Haworth, S.; Zhengbing, Z.; Benrick, A.; Carlstrom, M.; Andersson, D.; Stener-Victorin,
E. Maternal androgen excess induces cardiac hypertrophy and left ventricular dysfunction in female mice offspring. Cardiovasc.
Res. 2020, 116, 619–632.
Roland, A.V.; Nunemaker, C.S.; Keller, S.R.; Moenter, S.M. Prenatal androgen exposure programs metabolic dysfunction in female
mice. J. Endocrinol. 2010, 207, 213–223
Barker, D.J. Developmental origins of adult health and disease. J. Epidemiol. Community Health 2004, 58, 114–115
Mintjens, S.; van Poppel, M.N.M.; Groen, H.; Hoek, A.; Mol, B.W.; Painter, R.C.; Gemke, R.; Roseboom, T.J. The Effects of a
Preconception Lifestyle Intervention on Childhood Cardiometabolic Health-Follow-Up of a Randomized Controlled Trial. Cells
2021, 11, 41
Aburto-Hernandez, C.; Barrera, D.; Ortiz-Hernandez, R.; Espinoza-Simon, E.; Parra-Gamez, L.; Gonzalez, J.; Escobar, M.L.;
Vazquez-Nin, G.H.; Echeverria-Martinez, O.; Torres-Ramirez, N. Impaired Carbohydrate Metabolism and Excess of Lipid
Accumulation in Offspring of Hyperandrogenic Mice. Metabolites 2022, 12, 1182