兩種口服排卵藥大揭密-多囊性卵巢要選哪一道?
受孕這件事情，過去在大家的心中一直都是很「隨緣」、「命中注定」的事情
但在這二十年來，隨著不孕症的技術愈發進步之後，我們找到了很多造成不孕的原因們。
而哪類的人需要考慮去檢查不孕呢?
- 結婚一年，沒有避孕措施，積極懷孕達一年。
- 35歲以上，沒有避孕措施，嘗試受孕至少六個月
首先，月經不規則(Irregular menstruation)甚至無月經(Amenorrhea)其實是造成不孕常見的原因，因為這兩類的問題會造成「排卵功能異常(Ovulation dysfunction)」，而這類不排卵造成的不孕(Anovulatory infertility)，包含主要四個原因 :
排卵功能異常的四大原因
- 性腺激素功能低下症(Hypogonadotropic hypogonadism) : 這樣想比較簡單，發出命令的大腦指揮官(下視丘、腦下垂體)因故失去功能，導致卵巢無功能。
- 原發性卵巢功能不全(Primary ovarian insufficiency) : 以前稱為卵巢早衰症，原本一般女性的停經年齡在45-55歲之間，但如果40歲前就停經就要懷疑是否是卵巢早衰的問題，除了要排除很多代謝、基因異常的問題之外，基本上目前醫學上是無解。但若是年輕時抽檢檢查出來卵巢存量太低，也可以及早凍卵或生育。
- 高泌乳素血症(Hyperprolactinemic anovulation) : 約占了排卵功能異常的5%-10%，其實泌乳素就是幫助分泌乳汁的，所以在哺乳時期的媽媽體內濃度本來就很高，而且泌乳素高的時候還會順道阻止排卵，原理是為了讓還在照顧幼兒的媽媽不要太早又受孕、減少育兒的時間。但如果是年輕育齡期的女性泌乳素過高就是問題了，臨床上我們會從壓力、懷孕、藥物造成及腦下垂體腫瘤、甲狀腺等問題來做著手來檢查。此類疾病目前是有藥物可以來做控制的。
- 多囊性卵巢(PCOS) : 為何大象把多囊放在壓軸呢? 其實是因為多囊性卵巢在排卵功能異常中的比例是「最高的」，占了大約70%-85%，而背後的原因很複雜，除了雄性素過高、胰島素阻抗造成的高胰島素血症之外，甚至連下視丘的分泌異常都會影響下游的激素，讓濾泡無法好好長大、進而排卵。但好消息是，針對多囊性卵巢造成的不孕問題，我們目前的武器有很多種。今天大象就是特別來分享裡面最主要的武器。
大家想到人工生殖(Artificial reproductive technology)，可能最耳熟能詳的是「試管嬰兒」、「人工授精」等方法
但其實在這類方法之前，我們最常使用的是「口服排卵藥」。
口服排卵藥目前在市面上主要有兩種，分成傳統的Clomiphene(喜妊、可洛米分)以及新型的Letrozole(復乳納)
在仔細介紹他們之前，大象醫師先問一個問題 :
口服排卵藥能幫助排卵的原理是?
排卵是一連串複雜的事情混和在一塊，首先
- 下視丘就像是公司總裁，要能夠分泌「促性腺激素釋放激素(ＧｎＲＨ)」指揮下面的執行長下視丘。
- 身為執行長的下視丘，接著利用分泌「促性腺激素(Gonadotropin)」，尤其是其中的「濾泡刺激素(FSH)」是主要讓濾泡長大的激素。
- 下面的基層員工「濾泡(Follicles)」隨著「濾泡刺激素(FSH)」而逐漸長大，長大的過程中開始分泌「雌激素(Estrogen」」，當其中一顆濾泡長到夠大的時候，雌激素也隨之升高，開始回頭阻止更多的「濾泡刺激素(FSH)」分泌、也同時刺激另一個激素「黃體生成激素(LH)」快速分泌，進而排出濾泡內的卵子。
而排卵藥的作用就是在減少第三點(3)中濾泡生成的雌激素，讓「濾泡刺激素(FSH)」會繼續分泌
讓多囊性卵巢或是排卵功能異常的女孩的濾泡，可以持續長大。
但要記得一個重點 : 濾泡長大不代表裡面的卵子一定會排出來，有的時候仍需要外界藥物的幫忙，像是破卵針等等。
Clomiphene的介紹 :
Clomiphene商品名為喜妊或是可洛米分，是一種藉由阻斷部分雌激素的受體，來讓上游的FSH持續分泌，讓濾泡長大。進而讓女性自然排卵的機會增加而增長受孕率。
使用方式是從月經週期的第二天到第五天之間開始服用，每天吃50毫克連續吃五天，有部分的人需要吃到100毫克。
而Clomiphene雖然會增加受孕率，但卻可能會影響子宮內膜厚度，也有些證據指出Clomiphene會讓子宮頸的黏液增加，使精蟲不易通過。
服用藥物後，大部分的女性吃其實都適應良好，但有少數人有輕微的副作用如 : 腹脹、噁心嘔吐、食慾不振或是情緒低落等。
此外，因為Clomiphene是經由肝臟代謝進而由糞便排出的，所以要是有肝功能異常、疑似肝臟惡性腫瘤、或是有疑似惡性的卵巢腫瘤的族群，都不建議使用。
Letrozole的介紹 :
而另一種較新型的排卵藥稱為Letrozole，商品名為復乳納，為一種第三代芳香酶轉化酵素的抑制劑(Aromatase inhibitor)，是藉由阻止雄性素轉為雌激素的方式來誘導濾泡長大、排卵的藥物。
使用方式是在月經的第二天到第五天開始使用，每天1-5毫克(復乳納是2.5毫克)，連續使用五天，促進濾泡長大。因為芳香酶轉化酵素在人體內到處都有，包含腦、肝臟、肌肉、脂肪細胞跟乳房，所以使用Letrozole可以降低97%以上的雌激素製造。
也因為Letrozole不是直接的阻斷雌激素，所以對子宮內膜厚度比較沒有影響，也沒有像Clomiphene會有增加子宮頸黏液的問題。
Letrozole主要是經由腎臟排泄，常見的副作用方面有熱潮紅、噁心以及疲勞。此外，若是有嚴重的肝腎功能異常或是對藥物成分過敏者，禁止使用。
對於多囊性卵巢何者比較好?
如果先排除多囊性卵巢來看，我們從這篇在Fertility and sterility發表的文章(1)來看
他們比較了整體的總排卵率(Cumulative ovulation rate)跟總活產率(Cumulative live birth rate)。
下圖的實心線代表Letrozole；虛線代表Clomiphene，兩圖代表 :
- 總排卵率(Cumulative ovulation rate) : Letrozole組別是62%(834/1354療程數) ; Clomiphene組別是48%(688/1425療程數)，Letrozole勝。
- 總活產率(Cumulative live birth rate) : : Letrozole組別是27.5%(103/374) ; Clomiphene組別是19.1%(72/376)，Letrozole勝出。
但比較不同的是，在BMI>30.3的組別中，Letrozole的總活產率是更顯著大於Clomiphene組別的。
看完了非針對多囊性卵巢的賽前賽，目前暫時是以Letrozole勝出，接下來我們來針對多囊性卵巢來把兩種藥物放上壘台吧!
我們先來看看超知名的期刊「新英格蘭醫學雜誌NEJM」
這篇的名字就是「Letrozole versus Clomiphene for Infertility in the Polycystic Ovary Syndrome」(2)
他們把750位病人平均隨機分給兩種藥物。
最後發現，在活產率(Live birth rate)方面，不管是整體的比較、還是把組別分成
(1)BMI<30.3
(2)30.3<BMI<39.4
(3)BMI>39.4。
全部的活產率都是Letrozole比較好，藉此奠基了Letrozole的勝利基石。
讓我們再找更多證據來看看，在2017年於期刊「Human Reproduction」中
一樣也是針對159位多囊性卵巢的女性做隨機雙盲的分配。
一組是每天用50毫克的Clomiphene ; 一組是每天2.5毫克的Letrozole。
在比較後發現，不管是懷孕率(Pregnancy rate)、活產率(Live birth rate)還是排卵率(Ovulation rate)都是Letrozole勝。
總結 :
其實大象醫師還有一些研究沒有放上來，但NEJM那一篇研究真的是奠定了Letrozole在多囊性卵巢中的地位。美國婦產科醫學會原本在2014年針對有多囊性卵巢症候群且BMI>30的族群建議使用Letrozole。但到了2018年的建議，則是針對「全部的多囊性卵巢症候群」都建議使用Letrozole來當作誘導排卵的藥物。
最後，大象醫師要說，統計上的建議是針對一個群體來看，但每位病人對於藥物的反應不同，所以臨床上使用口服的排卵藥，仍要尊重自己醫師的用法，而若有任何副作用也請一定要反映。
希望大家對於口服排卵藥有更多的理解了。
相關學習資源 :
Reference
1.A nomogram to predict the probability of live birth after clomiphene citrate induction of ovulation in normogonadotropic oligoamenorrheic infertility.
2.Letrozole versus Clomiphene for Infertility in the Polycystic Ovary Syndrome
3.Double-blind randomized controlled trial of letrozole versus clomiphene citrate in subfertile women with polycystic ovarian syndrome