PARPi演講-卵巢癌治療
今早聽了台大婦產科魏教授
關於卵巢癌標靶藥物的治療
在治療卵巢癌方面這幾年有一種藥物叫做PARP抑制劑
PARP為Poly (ADP-ribose) polymerase之意
所以PARP抑制劑是聚ADP核糖聚合酶的抑制劑
此藥物針對卵巢癌當中有BRCA基因突變
或者是HRD(同源重組修復缺失)的族群
有特別好的療效(圖1)
原理是什麼呢?
不管是單股或雙股的DNA出現損壞之後
我們細胞本身都有自我修復的能力
其中自我修復分為
- 同源重組(Homologous recombination , HR)的修復
- 非同源染色體黏合(non-homologous end-joining, NHEJ)的修復
其中後者因為沒有同源序列的引導，較容易產生錯誤
而前者較能精細的修補雙股DNA的錯誤
而PARP跟BRCA兩者都是基因修復的方式
PARP是單股DNA(Single-strand DNA)的修復
BRCA是雙股DNA(Double-strand DNA)的修復
當一個人有BRCA的突變時，代表其腫瘤失去了其中一種修復方式
若這時候我們再打斷他的PARP修復方式
則腫瘤就會因為DNA的損傷不斷的累積，而無法存活
這就是近年非常夯的PARP抑制劑的原理。
但其實今早的演講提到在用此藥物持續治療之後
的第二年就只剩74%的人有效
為何有26%的人會對PARP抑制劑的療效不佳呢(Resistance)
為什麼呢? 其實原因很多
有可能是PAR glycohydrolase(糖水解酶)的缺失
讓PAR的細胞修復訊號能夠重新開始進行
讓主要依賴BRCA2基因修復的腫瘤
對PARP抑制劑無效(圖二)
除此之外
非同源性末端接合也扮演一個重要的腳色
非同源性的末端接合，是一種修復雙股DNA斷裂的方法
之所以是非同源性
是因為斷裂的兩段是被直接接上，而非使用了一個同源的模板(圖4)
PARP抑制劑效果不佳的另一個原因
也可能是非同源性末端接合的促進因子BP531的存在
讓腫瘤的微環境(Microenvironment)改變
讓PARP抑制劑的能力下降。(圖5)
圖2:在2018年非常有名的SOLO1 trial中提到，PARP抑制劑針對有BRCA1/2突變的卵巢癌患者，在三年的無進展生存期(PFS)比較中，有用藥的是60%；沒有用藥的是27%。藥物控制卵巢癌的效果顯著。
( Eastern Cooperative Oncology Group performance status of 0–1 and with BRCA-mutated, newly diagnosed, advanced, high-grade serous or endometrioid ovarian cancer with a complete or partial clinical response after platinum-based chemotherapy)
圖3:來自Selective Loss of PARG Restores PARylation and Counteracts PARP Inhibitor-Mediated Synthetic Lethality，說明腫瘤細胞因為PARG的缺失，讓PARP1的訊號重新活化，而對PARP抑制劑無效
圖4: NHEJ:非同源性的末端接合，是一種修復雙股DNA斷裂的方法。之所以是非同源性，是因為斷裂的兩段是被直接接上，而非使用了一個同源的模板。
圖5:因為非同源性的末端接合促進因子BP531的存在，讓腫瘤細胞
的微環境發生改變，也讓腫瘤細胞得以重新修復，使得PARP抑制劑的效果下降。
除了婦科癌症治療之外
其實我主要的感想反而是
在醫藥這一塊醫師的臨床工作的確非常重要
但很多最新的治療跟藥物開發
其實反而是充滿資源的藥廠佔了非常大的功勞
像在”破解基因碼的人”書中的主角
珍妮佛(Jennifer Anne Doudna)是2020年的諾貝爾獎得主
也是解開基因編輯CRISPER技術的領航人之一(圖6)
圖6 : 2020年諾貝爾獎得主珍妮佛.道納(Jennifer Anne Doudna)
裡面提及很多她的團隊跟同業
在基因編輯這塊技術上互相競爭、超車的故事
而最後很感人的是，當Covid-19疫情爆發時
他們反而立即跟原本是競爭者的對手
互相交流資訊來一同開發疫苗
我認為這是這幾年
良性競爭共創佳績的最佳典範之一
書中也有講到AZ藥廠(AstraZenace)
其實在免疫、癌症、基因檢測跟編輯這塊
都投注了非常大量的資源在研究
更不用說今年2022年10月AZ藥廠
還買下了LogicBio這個基因治療公司
雖然開發疫苗很了不起
但AZ藥廠絕非只是做開發疫苗而已
除此之外，這兩年的疫苗能夠開發神速
也是仰賴於各項技術的水到渠成
在未來，基因檢測絕對是健康檢查的主要項目之一
近期我也寫了一篇關於BRCA基因的文章
敬請大家期待囉!
1.Targeted therapies in gynecological cancers: a comprehensive review of clinical evidence Maintenance Olaparib in Patients with Newly Diagnosed Advanced Ovarian Cancer
2.Maintenance olaparib for patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer and a BRCA mutation (SOLO1/GOG 3004): 5-year follow-up of a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial
3.PARP inhibitor resistance in breast and gynecological cancer: Resistance mechanisms and combination therapy strategies
4.Biomarkers beyond BRCA: promising combinatorial treatment strategies in overcoming resistance to PARP inhibitors
5.癌症治療的新思維－ 合成致死(Synthetic Lethality)